近(jin)日(ri)，合肥綜合性(xing)國家科(ke)學中心大(da)健康研(yan)究院(yuan)在(zai)病(bing)毒感(gan)染(ran)與(yu)神經系統自(zi)身(shen)免(mian)疫(yi)(yi)性(xing)疾病(bing)領域取得重要進展(zhan)。該研(yan)究通過免(mian)疫(yi)(yi)多(duo)肽譜分析和自(zi)身(shen)反(fan)(fan)應(ying)性(xing)CD4+ T細胞功能鑒定，揭示了愛(ai)潑(po)斯坦-巴(ba)爾病(bing)毒（EBV）感(gan)染(ran)與(yu)人(ren)類白(bai)細胞抗原HLA-DR15協同作用(yong)，通過呈遞(di)髓鞘自(zi)身(shen)抗原多(duo)肽并(bing)激活自(zi)身(shen)反(fan)(fan)應(ying)性(xing)CD4+ T細胞，共同驅動多(duo)發性(xing)硬化(hua)癥(zheng)（MS）發生的新(xin)機(ji)制(zhi)。相(xiang)關研(yan)究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發表在(zai)《Cell》雜志。

MS是一種(zhong)以(yi)中樞神經(jing)系統慢性(xing)炎癥性(xing)脫(tuo)髓(sui)鞘為(wei)特征的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)(yi)病(bing)，其(qi)發(fa)(fa)(fa)病(bing)由遺(yi)傳(chuan)(chuan)易(yi)感性(xing)與(yu)(yu)環境(jing)因素(su)共同(tong)介(jie)導(dao)。在環境(jing)因素(su)中，EBV感染是誘發(fa)(fa)(fa)MS最主要的(de)(de)(de)環境(jing)風(feng)險因素(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)成年人(ren)曾感染過(guo)該病(bing)毒，而在MS患者中該比例接近100%。EBV感染后(hou)可(ke)(ke)在記憶(yi)(yi)B細(xi)胞(bao)(bao)中建立終身(shen)潛伏，既(ji)往研(yan)究表(biao)明感染導(dao)致(zhi)B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)改變可(ke)(ke)能與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有(you)關(guan)，但是其(qi)具體(ti)作用機制還不清(qing)楚。在遺(yi)傳(chuan)(chuan)因素(su)中，HLA-DR15單(dan)(dan)體(ti)型(xing)是已知最強的(de)(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)(chuan)風(feng)險因子(zi)，可(ke)(ke)貢獻高達60%的(de)(de)(de)遺(yi)傳(chuan)(chuan)風(feng)險。該單(dan)(dan)體(ti)型(xing)編碼的(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分子(zi)DR2a與(yu)(yu)DR2b，主要負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)呈遞抗原多肽，這與(yu)(yu)MS作為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)(yi)病(bing)本(ben)質(zhi)相契合。2020年的(de)(de)(de)該研(yan)究團(tuan)隊曾揭(jie)示，EBV抗原激活的(de)(de)(de)記憶(yi)(yi)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)可(ke)(ke)通過(guo)“分子(zi)模(mo)擬”交叉(cha)識(shi)別自(zi)身(shen)抗原，從而觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)(fa)(fa)現并不能解釋EBV感染導(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)記憶(yi)(yi)B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)改變與(yu)(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關(guan)系。

本(ben)研(yan)(yan)究發(fa)現(xian)(xian)(xian)，EBV感染(ran)(ran)不僅重(zhong)(zhong)(zhong)編程B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，也改(gai)變了HLA-DR15分子(zi)所呈(cheng)遞的(de)多(duo)肽(tai)譜。關鍵(jian)突破在(zai)于：在(zai)EBV感染(ran)(ran)的(de)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中，研(yan)(yan)究者(zhe)檢測(ce)到重(zhong)(zhong)(zhong)要的(de)MS自(zi)身抗原(yuan)髓鞘(qiao)堿性(xing)蛋白（MBP）來(lai)源的(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞，而在(zai)正常B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中則未檢出。與(yu)此(ci)對(dui)應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽(yang)(yang)性(xing)MS患(huan)者(zhe)的(de)腦(nao)組織中，也發(fa)現(xian)(xian)(xian)了完全相同(tong)的(de)MBP多(duo)肽(tai)。功能實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽(yang)(yang)性(xing)MS患(huan)者(zhe)外周記憶及腦(nao)脊液來(lai)源的(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，能對(dui)上述MBP多(duo)肽(tai)產(chan)生特異性(xing)免疫(yi)應(ying)答。更為(wei)重(zhong)(zhong)(zhong)要的(de)是，利用(yong)這(zhe)些多(duo)肽(tai)擴(kuo)增得到的(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)克(ke)隆，可交叉識別MS腦(nao)組織中所有C端以苯丙(bing)氨酸（F90）結尾的(de)MBP多(duo)肽(tai)。因此(ci)，本(ben)研(yan)(yan)究揭示了一條新的(de)MS致病機制：EBV感染(ran)(ran)通(tong)過重(zhong)(zhong)(zhong)塑B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)免疫(yi)多(duo)肽(tai)譜，促(cu)使關鍵(jian)的(de)神經系統(tong)自(zi)身抗原(yuan)被HLA-DR15分子(zi)呈(cheng)遞，從(cong)而激活(huo)自(zi)身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。這(zhe)一發(fa)現(xian)(xian)(xian)為(wei)環境因素（EBV感染(ran)(ran)）與(yu)遺傳(chuan)風險(xian)因素（HLA-DR15單體型(xing)）如何(he)協同(tong)作用(yong)，共同(tong)驅動(dong)MS的(de)發(fa)生提(ti)供了新的(de)機制性(xing)解釋。

合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)前沿交叉科(ke)學(xue)(xue)與(yu)生物醫學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所(suo)王劍(jian)教(jiao)授(shou)為(wei)本研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)論文通訊作者，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員和張宏(hong)霞(xia)博士(shi)后參與(yu)了本項(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。該項(xiang)目受到合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)公共技術平臺的(de)大(da)力支(zhi)持。（合(he)肥(fei)國家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)）